Лечение болезни Шёгрена

Заболевание названо именем шведского офтальмолога Хенрика Шёгрена, обратившего внимание на 19 женщин с сухим кератоконъюнктивитом, генерализованным сухим синдромом и поражением суставов.

Наряду с ревматоидным артритом Болезнь Шёгрена относится к наиболее распространенным аутоиммунным ревматологическим заболеваниям. По разным данным она может встречаться у 1–1,5% населения, но при этом часто остается нераспознанной в течение многих лет или даже всей жизни.

Заболевание может дебютировать в любом возрасте: у некоторых людей — до 20 лет, у большинства — до 50 лет, у части — после 50 лет. Женщины болеют в 10-20 раз чаще мужчин. С развитием инструментальной диагностики и стандартизированных иммунологических исследований болезнь всё чаще выявляют в более раннем возрасте: в крупных когортных исследованиях средний возраст пациентов составляет около 39–41 года.

При отсутствии системного наблюдения и лечения, а также при ограничении терапии только средствами заместительного увлажнения — «искусственной слезой» или препаратами слюны — заболевание может прогрессировать. У значительной части людей процесс распространяется за пределы слюнных и слезных желез: на кожу, суставы, легкие, нервную систему и другие органы. При длительном наблюдении, особенно более 20 лет, у части пациентов могут развиваться лимфопролиферативные осложнения, включая лимфомы.

Болезнь Шёгрена может протекать как самостоятельное заболевание, но у 30–40% пациентов сочетается с другими аутоиммунными болезнями: ревматоидным артритом, системной красной волчанкой, системной склеродермией, тиреоидитом Хашимото, полимиозитом и другими состояниями.

Точная причина развития первичной болезни Шёгрена пока не установлена. Считается, что заболевание возникает при сочетании нескольких факторов:

• генетической предрасположенности;

• хронического стресса и нейроиммунных нарушений;

• гормональных перестроек, что может частично объяснять более частое развитие болезни у женщин;

• вирусных инфекций, способных изменять работу иммунных клеток и поддерживать их постоянную активность.

При болезни Шёгрена отмечено нарушение механизмов удаления стареющих и поврежденных клеток, выхода внутриклеточных антигенов на поверхность клетки при  чрезмерно активной реакции иммунной системы с формированием аутоантител.

Проявления болезни Шёгрена можно условно разделить на железистые и системные.

Железистые проявления

Железистые проявления связаны с аутоиммунным эпителиитом — воспалительным поражением железистого эпителия.

Человека могут беспокоить:

• ощущение песка, инородного тела или жжения в глазах;

• скопление белого отделяемого по утрам в уголках глаз;

• быстрая утомляемость глаз при чтении, работе за компьютером или использовании гаджетов;

• постоянная сухость во рту;

• необходимость запивать сухую пищу водой;

• нарушение вкуса;

• быстро прогрессирующий пришеечный кариес;

• появление заед в углах рта;

• рецидивирующие сиалоадениты — воспаления одной или нескольких слюнных желез;

• увеличение околоушных или подчелюстных слюнных желез;

• сухость ротоглотки и трахеи;

• изменение голоса, охриплость;

• сухой кашель;

• сухость во влагалище у женщин.

При появлении характерных симптомов важно обратиться к ревматологу и пройти комплексное обследование. Диагноз болезни Шёгрена не устанавливается по одному анализу или одному симптому. Он требует оценки совокупности клинических, лабораторных, инструментальных и, при необходимости, морфологических данных.

На консультации врач:

• уточняет жалобы и длительность симптомов;

• собирает семейный и медицинский анамнез;

• осматривает слизистую оболочку полости рта;

• оценивает состояние зубов;

• определяет наличие увеличенных околоушных и подчелюстных слюнных желез;

• оценивает регионарные лимфатические узлы;

• выявляет признаки системного поражения: кожи, суставов, сосудов, дыхательной и нервной системы, других органов.

Поскольку многие системные и лабораторные проявления заболевания неспецифичны, проводят дифференциальную диагностику с другими аутоиммунными и лимфопролиферативными заболеваниями.

Врач может назначить:

• анализы крови на антинуклеарный фактор, ревматоидный фактор, антинуклеарные антитела, включая антитела, характерные для болезни Шёгрена, количественное определение иммуноглобулинов, маркеры воспаления;

• офтальмологическое обследование;

• стоматологическое или сиалологическое обследование;

• сиалометрию;

• сиалографию;

• УЗИ слюнных желез;

• биопсию малых слюнных желез нижней губы;

• биопсию больших слюнных желез при их значительном и стойком увеличении.

При наличии иммунологических маркеров, характерных для болезни Шёгрена, важно участие офтальмолога. Для диагностики сухого кератоконъюнктивита могут проводить тест Ширмера, пробу Норна, окраску эпителия конъюнктивы и роговицы лиссаминовым зелёным и флюоресцеином.

Со стороны стоматолога или сиалолога может потребоваться сиалометрия для оценки количества и характера слюны, сиалография для оценки протоков и паренхимы слюнных желез, а в отдельных случаях — биопсия малых слюнных желез нижней губы. Если большие слюнные железы значительно увеличены более 3 месяцев, может потребоваться биопсия для исключения лимфомы слюнных желез.

Диагноз устанавливают на основании сочетания признаков: иммунологических изменений, обнаружения паренхиматозного паротита по данным УЗИ или сиалографии, морфологического подтверждения воспаления в ткани желез, а также признаков сухого кератоконъюнктивита.

Болезнь Шёгрена — хроническое заболевание. Полностью устранить предрасположенность иммунной системы невозможно, но при грамотной терапии можно добиться стойкой ремиссии, значительно улучшить качество жизни, снизить активность аутоиммунного воспаления и предупредить инвалидизирующие осложнения.

Основные задачи лечения:

• уменьшить аутоиммунное воспаление;

• облегчить проявления сухого синдрома;

• предотвратить поражение внутренних органов;

• снизить риск лимфопролиферативных осложнений;

• сохранить качество жизни человека.

Лечение подбирают индивидуально. Врач учитывает выраженность симптомов, активность заболевания, наличие системных проявлений, поражение внутренних органов, сопутствующие ревматические заболевания и возможные риски терапии.

Симптоматическая и заместительная терапия

Для облегчения симптомов могут использовать:

• глазные капли типа «искусственная слеза»;

• увлажняющие гели и растворы для полости рта;

• препараты, стимулирующие выработку слюны;

• средства ухода за слизистыми;

• профилактику стоматологических осложнений.

Такая терапия может уменьшать дискомфорт и улучшать качество жизни, но она не всегда способна остановить прогрессирование сухого синдрома, развитие новых системных проявлений и осложнений, включая аутоиммунные цитопении, лимфому и другие лимфопролиферативные процессы.

Системная терапия

При системных проявлениях болезни могут применять противовоспалительные, иммуномодулирующие и иммуносупрессивные препараты.

В зависимости от клинической ситуации врач может использовать:

• нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП);

• глюкокортикостероиды;

• иммуносупрессивные препараты;

• таргетную терапию, воздействующую на В-клеточное звено иммунной системы.

Противовоспалительные средства, включая НПВП и глюкокортикостероиды, могут применять для уменьшения боли и воспаления, особенно при повышении маркеров воспалительной активности.

Глюкокортикостероиды снижают иммунное воспаление преимущественно при использовании средних и высоких доз, однако при длительном применении могут вызывать многочисленные нежелательные явления. Поэтому они требуют взвешенного подхода и их используют главным образом при лечении системных проявлений болезни Шёгрена.

Иммуносупрессивные препараты, такие как хлорамбуцил, циклофосфан и другие средства, могут подавлять избыточную активность иммунных клеток и замедлять повреждение тканей. Однако такие препараты имеют высокий риск побочных эффектов и требуют тщательного регулярного контроля.

Особое значение при болезни Шёгрена имеет В-клеточное звено иммунной системы. Прогрессирование заболевания связано с гиперактивностью В-клеток, а подавляющее большинство лимфом, диагностируемых при болезни Шёгрена, относятся к CD19-позитивным В-клеточным лимфопролиферативным процессам.

Поэтому в ряде клинических ситуаций применяют препараты с анти-В-клеточной активностью, такие как ритуксимаб, его биоаналоги и другие анти-В-клеточные препараты. Они воздействуют на В-клетки иммунной системы, участвующие в выработке аутоантител, прогрессировании сухого синдрома, развитии системных проявлений и лимфопролиферативных осложнений.

Решение о назначении такой терапии принимается индивидуально, после оценки активности болезни, риска осложнений, сопутствующих заболеваний и возможной пользы и безопасности лечения.

Для снижения риска осложнений людям с болезнью Шёгрена важно регулярное наблюдение и контроль факторов, способных ухудшать течение заболевания.

Рекомендуют:

• своевременное лечение вирусных и бактериальных инфекций;

• регулярные осмотры ревматолога;

• наблюдение у стоматолога и офтальмолога;

• контроль хронических сопутствующих заболеваний;

• отказ от курения;

• сбалансированное питание;

• адекватный питьевой режим;

• умеренная физическая активность;

• регулярная оценка активности заболевания и возможных системных проявлений.

Болезнь Шёгрена требует регулярного контроля, поскольку осложнения могут быть связаны как с местным поражением тканей, так и с системной аутоиммунной активностью.

Поражение глаз

Постоянная сухость глаз может приводить к воспалению, эрозиям роговицы, а при тяжелом течении — к помутнению, прободению роговицы и необратимому снижению зрения.

Стоматологические осложнения и инфекции полости рта

При дефиците слюны нарушается естественная защита слизистой оболочки полости рта. Это может приводить к частому грибковому стоматиту, красному плоскому лишаю, быстрому прогрессированию пришеечного кариеса, ранней частичной или полной потере зубов, а также к развитию лимфопролиферативных процессов в слюнных железах.

Поражение почек

При болезни Шёгрена возможно нарушение кислотно-щелочного баланса, развитие мочекаменной болезни, канальцевого ацидоза, интерстициального нефрита, а также преимущественно криоглобулинемического гломерулонефрита. В тяжелых случаях может развиваться острая или хроническая почечная недостаточность, требующая гемодиализа или трансплантации почки.

Поражение легких

Аутоиммунный процесс может вызывать различные интерстициальные поражения легких. При прогрессировании они могут приводить к фиброзу — замещению легочной ткани рубцовой — и развитию дыхательной недостаточности.

Неврологические нарушения

Возможны сенсорные и сенсорно-моторные поражения периферических нервов, поражение черепно-мозговых нервов. Одним из наиболее часто вовлекаемых может быть преддверно-улитковый нерв, что приводит к снижению или потере слуха.

К жизнеугрожающим неврологическим проявлениям относятся поперечный миелит и цереброваскулит. В основе многих неврологических проявлений болезни Шёгрена лежит васкулит.

Поражение суставов

При болезни Шёгрена может развиваться рецидивирующий неэрозивный артрит, сопровождающийся болевым синдромом. В редких случаях формируется деформация кистей по типу синдрома Жаку.

Васкулит

Воспаление мелких и средних сосудов может проявляться рецидивирующей гипергаммаглобулинемической или криоглобулинемической пурпурой. При отсутствии терапии такие проявления встречаются у части пациентов.

Смешанная моноклональная криоглобулинемия может приводить к тяжелым язвенным поражениям, облитерирующему эндартерииту, гангренам и, в крайне тяжелых случаях, к ампутации пальцев кистей или нижних конечностей.

Лимфопролиферативные заболевания

Лимфома — одно из самых серьезных осложнений болезни Шёгрена. Риск ее развития возрастает при длительном течении заболевания, особенно при наличии криоглобулинемии и моноклональной секреции.

Моноклональная секреция выявляется у части людей с болезнью Шёгрена, особенно при криоглобулинемии. При отсутствии терапии лимфома слюнных желез может развиваться спустя годы после дебюта заболевания как у взрослых, так и у детей.

Если большие слюнные железы значительно увеличены более 3 месяцев, необходимо рассмотреть биопсию для исключения MALT-лимфомы — лимфомы из слизисто-ассоциированной лимфоидной ткани.

Без лечения медленно прогрессирующая лимфома со временем может трансформироваться в более агрессивные генерализованные диффузные В-крупноклеточные лимфомы.

С учетом высокой частоты моноклональной секреции при болезни Шёгрена у таких пациентов также могут диагностироваться различные варианты миеломы, хронического лимфолейкоза и лимфоплазмоцитарной лимфомы.

Большинство тяжелых осложнений можно предупредить, выявить на ранней стадии или остановить их прогрессирование, если человек с болезнью Шёгрена своевременно наблюдается у ревматолога и получает системное лечение по показаниям.